5-[(4-溴苯基氨基)亚甲基]-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮置于三氯氧磷体系中,用 1,4-二氧六环,二苯醚 作为反应溶剂,化学反应 2.17H,反应生成 6-溴-4-氯喹啉
参考文献:具有肿瘤富集药代动力学的 Cdk8/19 介质激酶的选择性和口服生物利用度喹啉-6-腈基抑制剂
标题:具有肿瘤富集药代动力学的 Cdk8/19 介质激酶的选择性和口服生物利用度喹啉-6-腈基抑制剂
摘要:Senexins 是 Cdk8/19 介质激酶的强效选择性喹唑啉抑制剂.为了提高其效力和代谢稳定性,基于 Senexin A 和 Senexin B 的模拟药物-靶点对接模型,通过结构导向策略设计了基于喹啉的衍生物.合成了喹啉-Senexin 衍生物库以探索结构-活动关系(sar).优化的化合物20A(Senexin C) 具有高选择性的强效 Cdk8/19 抑制活性.与原型抑制剂 Senexin B 相比,Senexin C 代谢更稳定,对 Cdk8/19 依赖性细胞基因表达的抑制作用更持久.使用基于肿瘤的新型 Pd 测定法进行体内药代动力学 (Pk) 和药效学 (Pd) 评估表明 Senexin C 具有非常好的口服生物利用度,具有很强的肿瘤富集 Pk 特征和肿瘤 Pd 标志物反应.senexin C 在全身性体内模型中抑制 Mv4-11 白血病生长,具有非常好的耐受性.
DOI:10.1021/acs.Jmedchem.1C01951